去势抵触性前烈腺癌（CRPC）是前烈腺癌现况的终末时段，其主要的带动方面为雄刺激素肾上腺素受体（AR）网络卫星信号径路再刺激。AR网络卫星信号压药物（如恩杂鲁胺）虽能战士压制CRPC现况，但抗药率高，已变为临床上治療的重点瓶颈。

2025年10月23日，东南二本专科大学/山大齐鲁/江西二本专科大学合作在Advanced Science上发表题为“ZDHHC2-Dependent Palmitoylation Dictates Ferroptosis and Castration Sensitivity in Prostate Cancer via Controlling ACSL4 Degradation and Lipid Peroxidation”的研究文章。首次揭示棕榈酰化通过调控脂质过氧化产生通路影响铁死亡，确立ZDHHC2为CRPC恩杂鲁胺耐药的关键靶点，为临床干预提供新方向。

探索数据

01.多个学解析重置ZDHHC2为重中之重指数

蛋白质组、脂质组、棕榈酰化掩盖组分析发现：耐药样本中棕榈酸水平显著升高，且棕榈酰化修饰模式与敏感样本差异显著（图1E-F）；棕榈酰化差异蛋白富集于铁死亡、脂质代谢等通路（图1G）；转录组数据显示，ZDHHC2是ZDHHC家族中在耐药细胞中上调最显著的成员（图1I）。ZDHHC2敲低可显著逆转C4-2/22Rv1耐药细胞对恩杂鲁胺的耐药性（图1J-K），过表达则促进敏感细胞耐药；ZDHHC2的酶活突变体（C129A）无法促进耐药，证明其作用依赖棕榈酰转移酶活性；泛棕榈酰化抑制剂（2-BP）可增强恩杂鲁胺在细胞及PDX模型中的敏感性（图1H）。

图1 ZDHHC2有助CRPC细胞膜在恩杂鲁胺治療后的维持

02.ZDHHC2的转录调整

能够ChIP-Atlas感觉FOXA1、AR等很有可能宏观改善ZDHHC2，ChIP-seq彰显FOXA1在ZDHHC2开始子的侵占率相关系数提升，而AR无一定的差异（图2A-B）；敲低FOXA1、CXXC5或TET2均相关系数大大减少ZDHHC2的mRNA及核蛋白程度（图2E-H），过表达出FOXA1则上浮ZDHHC2（图2I）；CXXC5需融入TET2才可以宏观改善ZDHHC2，且TET2效用不根据其酶活（图2K-L）；且感觉FOXA1/CXXC5/TET2和好物能够减弱ZDHHC2开始子区H3K27ac程度，转录上浮ZDHHC2（图2O）。

图2在恩杂鲁胺抗药性的CRPC受损细胞中，ZDHHC2基因遗传的转录程度调涨

03.ZDHHC2按照阻止铁死忙加拜谱生物药肺结核

ZDHHC2敲低的C4-2受损血细胞膜蛋清组呈现，铁伤亡视频重要的安装驱动成分ACSL4不错调整（图3C），脂质组呈现脂质消化吸收不正常（图3E）；ZDHHC2敲低或TTZ1处理（ZDHHC2克药品）可不错提高CRPC受损血细胞膜的脂质过空气氧化关卡、MDA含水量、脂质ROS，限制受损血细胞膜自愈（图3H-J）；ZDHHC2过表述可拉低下列铁伤亡视频指标英文，保护线粒形体态（图3K-L）；铁伤亡视频克药品（Lip-1）可改动恩杂鲁胺对灵敏CDX仿真模型的抑瘤成效，事实证明铁伤亡视频是恩杂鲁胺明确疗效的重要的介导的因素。

图3 ZDHHC2采用仰制脂质过阳极非金属氧化物转化和铁死掉，驱动恩杂鲁胺耐药肺结核性

04.ZDHHC2凭借USP19促进会ACSL4泛素-核蛋白酶体光降解

ZDHHC2仅后果ACSL4蛋清质能力（不后果mRNA），泛素-蛋清质酶体可抑溶液剂（MG132）可逆性转ACSL4生物吸附，而自噬可抑溶液剂（Baf-A1）不可用，发现其调空依耐泛素化生物吸附（图4A-C）；棕榈酰化蛋清质组选择到4个泛素涉及到蛋清质，仅敲低USP19可变低ACSL4蛋清质能力（不后果mRNA）（图4D-F）；USP19与ACSL4直接的间接用途（GSTpull-down/PLA印证），用可压制ACSL4的K48位泛素化加长其半衰期（图4H-I、4O-Q）；前端腺癌组识基带芯片表现ACSL4与USP19蛋清质能力正涉及到，与ZDHHC2负涉及到（图4B-G）。

图4 ZDHHC2经过USP19提高网站ACSL4的泛素-蛋白酶酶体化学降解

05.ZDHHC2介导USP19的C152位棕榈酰化

ZDHHC2与USP19直接的构建，构建行政区域为ZDHHC2的PC版（图5B-D、5G）；ABE/Click-iT科学试验所介绍信信USP19会出现内源性棕榈酰化（图5H-J）；CRISPR需求提示 ，仅ZDHHC2敲除可相关性拉低USP19棕榈酰化（图5K），ZDHHC2过表现可开展其棕榈酰化（图5L-M）；棕榈酰化血清组及转变科学试验所介绍信信，USP19的C152位是ZDHHC2介导的棕榈酰化位点，C152S转变体棕榈酰化能力相关性拉低（图5O-P）。

图5 ZDHHC2介导USP19的棕榈酰化

06.USP19棕榈酰化大削其与ACSL4的整合

ZDHHC2过表示可缩短USP19与ACSL4的主动用，TTZ1处里或ZDHHC2敲除则加强该用（图6A-C）；USP19C152S变动体与ACSL4根据更强，可特殊加强铁死忙、改善恩杂鲁胺敏感脆弱性（图6G-J）；USP19或ACSL4敲低不可逆转转ZDHHC2敲低介导的铁死忙启用，验证ZDHHC2→USP19→ACSL4轴的特男人（图6K-N）。

图6 USP19的棕榈酰化会减弱其与ACSL4的互不效用，以求能够 克制铁身故来增强抗药力

07.ZDHHC2抑制作用剂TTZ1的治疗作用与安全可靠性高性

ZDHHC2敲除后，TTZ1不需要决定ACSL4水准、铁牺牲标准及恩杂鲁胺铭单纯（图3P-Q、图7K）；在C4-2/22Rv1铭感/抗药性内部及恩杂鲁胺抗药性PDX绘图中，TTZ1可正相关回复ACSL4水准、重置铁牺牲、可逆抗药性（图1M、图7H-L）；且TTZ1与恩扎卢胺联办便用不决定小鼠斤算、身体职能（图7M-N）。

图7 ZDHHC2在恩杂鲁胺整理后利于CRPC癌细胞的能活

的文章个人总结

本实验针对于去势驱散性四个坚持腺癌（CRPC）对恩杂鲁胺的抗药性肺结核问题，在两组学介绍察觉棕榈酰转回酶ZDHHC2是根本能够指数，诱发恩杂鲁胺抗药性肺结核；实验技术团队激发的ZDHHC2特喜欢的人调控剂TTZ1可在CRPC生殖细胞系和爱美者起源异种移值（PDX）模式中反转恩杂鲁胺抗药性肺结核，印证ZDHHC2-USP19-ACSL4轴是刻服CRPC抗药性肺结核的能作药靶点（图8）。

图8 ZDHHC2在CRPC中异常处理过把你想表达出来，并能够抑制铁窒息死亡机制化图

拜谱总结ppt

该研究首次揭示棕榈酰化通过调控脂质过氧化生成途径影响铁死亡，证实ZDHHC2-USP19-ACSL4轴是CRPC恩杂鲁胺耐药的关键通路，为耐药机制提供新解释。拜谱生态学工程可展示 类车辆最齐面、高技术保障体系最稳定的半胱氨酸装饰题材类车辆，也包括棕榈酰化、亚硝基化、谷胱甘肽化、硫巯基化、次磺碱化、硫化还原故宫场景、解离巯基，掌握了高的大型项目开发经验总结，促动一题材软文发稿。有所作为脂质分解产生探测域的发展者，拜谱生态学工程实现了进一步完善的脂质分解产生解决办法方案怎么写含盖:MLT4500医学研究mtk骁龙量靶点脂质组、PLT5500草本花卉mtk骁龙量靶点脂质组、靶点脂质组（2500+）、短链皮脂酸、解离皮脂酸靶点分解产生组与非靶点脂质组、追捧咨询服务，战略合作共研!

参考价值专著

FengX,YiN,ZhaoY,et,al.TreatmentofdiabeticulcerswithChuangLingYe:systemspharmacologyandfunctionalvalidationrevealthemechanismofangiogenesisandinflammationabatementdrivenbythePI3K-AKTsignalingpathway.Front.Pharmacol.16:1644541.doi:10.3389/fphar.2025.1644541（学习资料有误，校正为：Shao S, et al. Adv Sci.2025.doi:10.1002/advs.202514077）