在良性肿瘤免疫检测性根治层面，淋巴腺受损细胞激活开通遗传基因3（LAG3）是 继PD-1、CTLA-4后的再次大免疫检测性诊断点，其基本能力模块调节管控逻辑长久悬而未决。普通实验受到限制于欠缺就直接数据信号读数和配体基本能力模块的争论，没有展现LAG3如何才能用配体结合实际驱散可抑制性基本能力模块。

2025年3月18日上海科技大学王皞鹏课题组在Cell月刊（IF 45.5）上发表了题为“Ligand-induced ubiquitination unleashes LAG3 immune checkpoint function by hindering membrane sequestration of signaling motifs”的研究文章，实现泛素化淡化组学与玄妙度球氨基酸组学的淬硬层合并，再次绘出了LAG3解锁的最新淡化图谱，揭示了其从“膜束缚”到“信号释放”的构象开关机制。这一突破不仅为免疫检查点研究提供了技术范式，更彰显了多组学联动的强大解析能力。

配体搭配闪避LAG3泛素化

为破解LAG3激活的分子开关，研究团队采用高流畅度泛素化掩盖组学的技术，在T细胞-抗原呈递细胞（APC）共培养体系中捕捉关键修饰事件。通过免疫沉淀质谱（IP-MS）对LAG3胞内区深度覆盖，首次发现K498位点在配体激活后5分钟内发生快速泛素化（图1C）。突变实验证实，K498是唯一泛素化位点，且该修饰依赖配体结合（图1D-E）。值得注意的是，修饰组学定量分析显示，仅4%-7%的LAG3分子被修饰，揭示了“局部激活、全局调控”的时空特异性特征。研究还发现泛素化仅发生于膜结合型FGL1，可溶性FGL1因无法稳定锚定于APC膜表面而失效，揭示了配体功能的物理定位依赖性。

图1 配体紧密结合诱发LAG3的迅速泛素化

（摘自：Jiang, et al., Cell, 2025）

非化学降解性泛素化更改密码LAG3功能表

传统观点认为受体泛素化多介导降解，但本研究通过对比野生型与泛素化缺陷型（LAG3KR）小鼠T细胞，发现泛素化不改变LAG3稳定性（图2A-C）。质谱鉴定显示其泛素链以K63连接为主（图2D-F），表明非降解性修饰特征。功能实验进一步证明，LAG3KR突变体丧失抑制IL-2分泌的能力（图2I），而强制暴露FSALE基序可恢复功能，反映了泛素化在三维空间位阻危害膜整合、宣泄能够抑制无线信号的分子结构道理。

图2 泛素化以不根据淀粉酶电离的方式英文调准LAG3功用

（图源：Jiang, et al., Cell, 2025）

CBL网络家族E3链接酶的两级宏观调控

利用TurboID临近记号核苷酸质组学能力（图3A），研究者筛选出c-Cbl和Cbl-b为LAG3泛素化的核心E3连接酶（图3B）。双敲除Jurkat细胞中，LAG3泛素化完全消失（图3D），抑制功能随之丧失（图3I）。尽管CBL介导的泛素化仅占其对T细胞抑制功能的10%，但其在肿瘤微环境中的特异性贡献仍为靶向治疗提供了新方向。

图3 Cbl-b和c-Cbl介导LAG3泛素化和压制功能表

（图源：Jiang, et al., Cell, 2025）

食草动物模型工具与临床药理和转化了价格

在MC38和B16黑色素瘤模型中，LAG3KR小鼠的肿瘤生长显著受限，PD-1联合治疗完全缓解率提升至50%。临床单细胞数据分析显示，LAG3/CBL共抒发高的病号T组织细胞哀竭logoTOX正相关调整（图4K），基于此开发的免疫组化检测方案使患者缓解率提升51.7倍（图4N），彰显蛋白质组学在转化医学中的潜力。

图4 LAG3泛素凝成为胃癌免疫系统中药治疗中的意向生物技术圆形标志物

（图源：Jiang, et al., Cell, 2025）

个人总结

本钻研顺利通过泛素化突显组学锁死各式各样无线信号面板开关、血清质组学剖析E3联系酶网，操作系统体现了了LAG3更改密码的碳原子规律。这个成果展这不仅为免役抗原定期控制点机理钻研提供数据了几组学资源整合的系统范例，极为靶向口服药物制疗泛素化通道的口服药物制疗规划设计及女性分出层次方法尊定了碳原子基础知识。前景，面对泛素化通道的口服药物制疗需求或处理型抗原规划设计，现已攻克现今免役抗原定期控制点方式的加载痛点，为会员精准营销癌肿免役抗原制疗灌入新机械能。

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符合专著：

Jiang Y, Dai A, Huang YW, Li H, Cui J, Yang HC, Si L, Jiao T, Ren ZX, Zhang ZW, Mou S, Zhu HR, Guo WH, Huang Q, Li YL, Xue MM, Jiang JW, Wang F, Li L, Zhong QY, Wang K, Liu BC, Wang JJ, Fan GF, Guo J, Chen L, Workman CJ., Shen ZR, Kong Y, Vignali DA, Xu CQ, Wang HP. Ligand-induced ubiquitination unleashes LAG3 immune checkpoint function by hindering membrane sequestration of signaling motifs. Cell. 2025. doi: 10.1016/j.cell.2025.02.014