自2018Nature第一次 报导乳碱化修饰语，乳酸这位“新陈代谢危化物”一跃将成为“秘宝小大分子”，未尝“30年窗下无人售货问，一下下出名天底下知”。殊到头来，是三羧酸循环系统（TCA）当中货物的衣康酸（Itaconate，ITA）跟乳酸竟有类似的境况，从年后始的“另作来用”，到而今发掘其主要的生物工程学实用功能，相当是在天然免疫宏观调控论述科技领域。下面，我们让你一块详细问一下下衣康酸的“下一世”与“这辈子”。

01、衣康酸的察觉到与发展趋势

衣康酸的发展不错可追寻到19世纪经典30时期（图1）。开始于重点当做另一种很重要的可挥发制作而成和化工厂产生原材被熟记。1840年，谈起德国史学家Gustav Crasso确定了衣康酸是顺乌头酸热分解的的反应的结果，原则新摆列顺乌头酸（aconitate）的英语字母组合循序，将该结果命名为为衣康酸（itaconate）。 衣康酸的发展趋势历程了从最先的化学工业适用到再次表述其微植物学工作的转移。也许近十多年，物理历史学家们才看到衣康酸留存于乳期节肢软体动物巨噬组织细胞内，以及是种具最主要抗体抗体调节工作的分解分解代谢生成物。201四年，Michelucci醉鬼折射出了乳期节肢软体动物中衣康酸的微生物技术聚合方式。自那已后，巨大论述提出了衣康酸在抗体抗体反應、分解分解代谢和炎症病变相互主要的部分的最主要功用，论述浏览量不断回升（图2）。

图1：衣康酸(ITA)的研究耗时表

（图源：Ye, Dan et al.,Trends Endocrinol Metab. 2024）

图2：PubMed衣康酸及衣康过酸突显文献综述调查统计

02、衣康酸在各种不同重大疾病探索中的APP

有所作为TCA反复的中的间排泄率物，衣康酸调结排泄率、免役系统检测和患病当中的上下级能力，为消除免役系统检测患病性患病享受了带替消除战略。Lampropoulou抓捕首轮證明静脉注射输注DMI可以减少小鼠脑供血不足这段时间内的心肌梗塞总面积，自从投稿了多页综述，简报了在各类患病性患病的植物实体型号中享受ITA或其无机化学掩盖诞生物的消除益处，是指抵抗妇科疾病症状毒和大肠杆菌病毒感染，以缓减斑秃、糖尿病的风险、植物纤维化、心理胚胎植入、I/R软组织损伤、肥胖型症、骨环节炎、运动神经退行性患病、败血症、肠癌等(表1-2)。这部分论述着重于了体系结构ITA的纠正在其他患病时代背景下消除患病和有关病理学的密切竞争力。除此之外，较近的论述呈现，在小鼠实体型号中，IRG1基因组的损坏较低了肉瘤发育并提高了免役系统检测消除的营养价值。其实，这部分遇到为在临床检验工作环境中打磨重要性ITA电磁波的消除战略享受了真让人心服口服的理论体系知识基础。 （表源：Yang, Wenchang et al.,Cell Mol Biol Lett. 2023）

表1 衣康酸下列不属于ip产业物在不同于发病实体模型中的加入体系

（表源：Yang, Wenchang et al.,Cell Mol Biol Lett. 2023）

表2 衣康酸还有在肝癌中的功能

03、衣康酸的生物学制作而成与新陈代谢

衣康酸是TCA循环往复系统的前面物质，由免疫抗体检测系统回复基因组1（IRG1）商品代码的乌头酸脱羧酶（ACOD1）使顺乌头酸脱羧存在了。母乳喂养動物肿瘤癌上皮细胞系，最主要的是骨髓肿瘤癌上皮细胞系，存在了ITA看做免疫抗体检测系统不起作用的一台分，并运用它来自动调节支原体感染。在存在了ITA的肿瘤癌上皮细胞系中，ITA变为产生率可能够 五步不起作用实现：要ITA变为为衣康酰辅酶a，如果衣康酰辅酶a水合为青青柚子汁酰辅酶a，之后青青柚子汁酰辅酶a裂解为乙酰辅酶a和异丙醇酸，分辨由蜜腊酰辅酶a制成酶（SCS）、甲基戊烯二酰辅酶A水合酶（AUH）和青青柚子汁酸裂解酶β亚基样（CLYBL，也誉为青青柚子汁酰辅酶a裂解酶）催化反应。虽然异丙醇酸也可以渗入多种产生率行业，包含TCA循环往复系统(图3)，但尚不清除ITA变为产生率能不能可进一步支原体感染时免疫抗体检测系统肿瘤癌上皮细胞系的能源和微生物制成需要量。

图3：衣康酸的排泄及一样物和随之出现物

（图源：Ye, Dan et al.,Trends Endocrinol Metab. 2024） 在设备构造上，衣康酸都是种含有α,β-不饱合烯烃的五碳二羧酸，它在设备构造看起来像于磷酸烯醇式二甲苯酸(PEP)、α-酮戊二酸(α-KG)、蜜腊酸、丙二酸和富马酸等一些分泌和转化了物，为其的竞争性促使糖分泌和转化了的时候中重中之重酶给予设备构造基本知识，得以组织组织分泌和转化了重源程序。衣康酸的酯化发展物，4-辛基衣康酸（4-octyl itaconate，4-OI）和衣康酸二甲酯（Dimethyl itaconate，DMI）(图3)，普通用做在内部和内部养成其生物技术体效果，是由于这句话有着高的膜浸入性，且与衣康酸生物技术体学作用相拟，4-OI可在胞内和转化了为衣康酸，这为衣康酸的国药新产品开发给予了越来越多将会，也为根据衣康酸的新的治疗方法明确了目标方向。

04、衣康酸的影响靶点和影响策略

与通常数其余两边基础上皮神经细胞分解物有所差异，ITA不操作与能量是什么基础上皮神经细胞分解或怪物生成相关联的基础上皮神经细胞分解手段，这揭示它可能性一般独特于两边基础上皮神经细胞分解挥发其模块。过去的二十二年的分析察觉，喂乳动物界上皮神经细胞中生成的ITA为有一种数据碳原子，经由切合和不良影响有所差异靶淀粉酶酶的模块来设定天然免疫抗体发应(图4)。① ITA可以可限制基础上皮神经细胞分解酶琥铂酸脱氢酶(SDH)，使得琥铂酸日常积累，改动上皮神经细胞基础上皮神经细胞分解。② ITA简答衍怪物使得共价淀粉酶酶质烷基化。KEAP1 E3泛素衔接酶的烷基化可以可限制KEAP1介导的NRF2挥发并激活开通NRF2介导的被氧化应激状态发应。③ ITA可以可限制TET DNA双加氧酶，促使DNA甲基化，设定DNA理解。④分泌量型ITA为G淀粉酶酶偶联多巴胺受体(GPCR)淀粉酶酶OXGR1的激动得剂，促使Ca2+数据径路。掌握ITA切合对以下淀粉酶酶质的设定，往往对ITA在天然免疫抗体设定中的模块，还有对其潜在的的开展使用皆有更重要重要性。

图4：衣康酸的意义靶点和意义考核机制

（图源：Ye, Dan et al.,Trends Endocrinol Metab. 2024）

值得一提的是，由于衣康酸含有亲电的α,β-不饱和羧基，可以接受来自潜在相互作用配偶体的电子对，因此衣康酸的一个关键机制是凭借迈克尔暴伤不起作用（Michael addition reaction）烷基化突显关于淀粉酶质的半胱氨酸残基，从而调节相应蛋白质的功能。例如，通过烷基化修饰KEAP1（Kelch like ECH associated protein 1）蛋白并激活Nrf2信号通路减轻巨噬细胞的炎症反应及氧化应激。除了KEAP1，ITA或其衍生物还可以烷基化其他蛋白质(表3)，包括功能上经过验证的ITA靶向蛋白质，如ICL 1；代谢酶GAPDH、ALDOA和LDHA；以及炎症小体蛋白 (NLRP3)、GSDMD、JAK1、TFEB和STING。

（表源：Ye, Dan et al.,Trends Endocrinol Metab. 2024）

表3 ITA以及其衍化物的的功效靶点和的功效体系

05、经典爱情论文分享赚钱

论文一

英语怎么说名称：Itaconate is an anti-inflammatory metabolite that activates Nrf2 via alkylation of KEAP1（NATURE，Q1，2018）

简体中文文章标题：衣康酸是一种抗炎代谢物，可通过KEAP1的烷基化激活Nrf2

研究方案相关内容：内源性代谢物衣康酸最近作为巨噬细胞功能的调节剂出现，但其确切的作用机制仍知之甚少。在这里，作者表明衣康酸是小鼠和人类巨噬细胞中脂多糖激活抗炎转录因子 Nrf2（也称为 NFE2L2）所必需的。作者发现衣康酸通过半胱氨酸残基的烷基化直接修饰蛋白质。衣康酸使 KEAP1 球蛋白上的半胱氨酸残基 151、257、288、273 和 297 烷基化，使Nrf2能够增加具有抗氧化和抗炎能力的下游基因的表达。衣康酸的抗炎作用需要激活Nrf2。描述了一种新的细胞渗透性衣康酸衍生物4-辛基衣康酸的使用，它可以防止体内脂多糖诱导的致死并减少细胞因子的产生。研究表明I型干扰素可促进Irg1（也称为 Acod1）的表达和衣康酸的产生。此外，作者发现衣康酸的产生限制了I型干扰素的反应，表明涉及干扰素和衣康酸的负反馈回路。研究结果表明，衣康酸是一种重要的抗炎代谢物，它通过Nrf2发挥作用以限制炎症和调节I型干扰素。

论文参考文献二

英文怎么说大标题：Itaconate uptake via SLC13A3 improves hepatic antibacterial innate immunity（DEVELOPMENTAL CELL，Q1，2024）

中文字幕名称：SLC13A3介导的衣康酸胞内转运增强肝脏抗菌先天免疫

探析信息：衣康酸是一种免疫调节代谢物，由炎性巨噬细胞中的线粒体酶免疫反应基因 1 (IRG1) 产生。我们最近发现了衣康酸从炎性巨噬细胞中释放的重要机制。然而，细胞外衣康酸是否被非髓系细胞吸收以发挥免疫调节功能仍不清楚。在这里，作者使用定制设计的 CRISPR 筛选来识别二羧酸转运蛋白溶质载体家族13成员3 (SLC13A3) 作为衣康酸输入者，并描述 SLC13A3 在衣康酸改善肝脏抗菌先天免疫中的作用。从功能上讲，肝脏特异性缺失 Slc13a3 会损害体内和体外肝脏抗菌先天免疫。从机制上看，衣康酸通过 SLC13A3 吸收可诱导转录因子 EB (TFEB) 依赖性溶酶体生物合成，进而改善小鼠肝细胞的抗菌先天免疫力。这些发现表明 SLC13A3 是小鼠肝细胞中衣康酸的关键输入者，将有助于开发有效的衣康酸抗菌疗法。

（图源：Chen, Chao et al.,Dev Cell. 2024）

医学文献三

英文字母副标题：4-octyl itaconate as a metabolite derivative inhibits inflammation via alkylation of STING（Cell Reports，Q1，2023）

汉语题目：4-辛基衣康酸作为代谢衍生物通过STING烷基化抑制炎症

论述网站内容：Krebs循环衍生的代谢产物衣康酸的产生是由免疫反应基因1（IRG1）催化的，它有可能通过靶蛋白的烷基化或竞争性抑制将活化巨噬细胞中的免疫和代谢联系起来。为了支持这一点，之前的研究表明，干扰素基因刺激因子（STING）信号平台在巨噬细胞免疫中发挥枢纽作用，并对脓毒症的预后产生深远影响。有趣的是，作者发现衣康酸，一种内源性免疫调节剂，可以显著抑制STING信号的激活。此外，作为可渗透的衣康酸盐衍生物的4-辛基衣康酸（4-OI）可以使STING的半胱氨酸位点65、71、88和147烷基化，从而抑制其磷酸化。此外，衣康酸和4-OI抑制脓毒症模型中炎症因子的产生。该研究结果拓宽了对IRG1-衣康酸轴在免疫调节中的作用的认识，并强调衣康酸及其衍生物是脓毒症的潜在治疗剂。

（图源：Li, Weizhen et al.,Cell Rep. 2023）

06、拜谱个人心得体会

衣康酸也是直被判定是关键的化工机械服务，近几年前来探析表明衣康酸可在哺乳期哺乳动物内部人工，是三羧酸循坏的关键随之出现物，极具免役调整亲水性的内源细胞新陈代谢物小氧分子，然后遭到点赞。衣康酸都不趋于稳定二元酸，内含的不趋于稳定双键、羧基和羟基为其所带来了活跃电机械性能，的结构特征中的亲电性α,β-不趋于稳定羧酸的结构特征对高蛋白酶质上的亲水性半胱氨酸残基做烷基化装饰（迈克尔暴击伤害发应），某些翻译英语后装饰被通称“衣康酸装饰（itaconation）”，因此直接影响高蛋白酶质实用功能，调整免役回复和细胞新陈代谢路径，为很多种传染性疾病口服药产品研发作为新思绪。

拜谱生物作为国内领先的多组学公司，可提供完善成熟的蛋白组学、代谢组学、转录组学等多组学产品技术服务体系，其中医药学相对化学发光法靶点基础消化吸收组(QMT1000)和体力基础消化吸收靶点基础消化吸收组产品均可对衣康酸及其类似物进行靶向疗法相对定量分析查测。近期，拜谱生物将推出基于化学蛋白质组学的衣康过酸呈现组学产品，提供全面、精准、稳定的修饰位点信息，并结合生物信息学分析获得靶点蛋白的功能信息，敬请期待！

考生学术论文

1. Cunha da Cruz J,Machado de Castro A,Camporese Sérvulo EF. World market and biotechnological production of itaconic acid. 3 Biotech. 2018;8 (3):138. doi:10.1007/s13205-018-1151-0B4 2. Ye D,Wang P,Chen LL, et al. Itaconate in host inflammation and defense. Trends Endocrinol Metab. 2024;35 (7):586-606. doi:10.1016/j.tem.2024.02.004B1 3. Yang W,Wang Y,Tao K, et al. Metabolite itaconate in host immunoregulation and defense. Cell Mol Biol Lett. 2023;28 (1):100. doi:10.1186/s11658-023-00503-3B1 4. Liu S,Li RG,Martin JF. The cell-autonomous and non-cell-autonomous roles of the Hippo pathway in heart regeneration. J Mol Cell Cardiol. 2022;168:98-106. doi:10.1016/j.yjmcc.2022.04.018B2 5. Peace CG,O'Neill LA. The role of itaconate in host defense and inflammation. J Clin Invest. 2022;132 (2):. doi:10.1172/JCI148548B1 6. Mills EL,Ryan DG,Prag HA, et al. Itaconate is an anti-inflammatory metabolite that activates Nrf2 via alkylation of KEAP1. Nature. 2018;556 (7699):113-117. doi:10.1038/nature25986Mills EL,Ryan DG,Prag HA, et al. Itaconate is an anti-inflammatory metabolite that activates Nrf2 via alkylation of KEAP1. Nature. 2018;556 (7699):113-117. doi:10.1038/nature25986B1 7. Chen C,Liu C,Sun P, et al. Itaconate uptake via SLC13A3 improves hepatic antibacterial innate immunity. Dev Cell. 2024;59 (21):2807-2817.e8. doi:10.1016/j.devcel.2024.07.011B1 8. Li W,Li Y,Kang J, et al. 4-octyl itaconate as a metabolite derivative inhibits inflammation via alkylation of STING. Cell Rep. 2023;42 (3):112145. doi:10.1016/j.celrep.2023.112145